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Nature重量級成果:1篇論文,揭秘628個抗癌藥物靶點(附詳細清單)

醫療健康 來源:醫藥魔方PRO

靶向治療可選擇性地殺傷癌細胞,而對健康組織不產生影響。選擇好的藥物靶點是成功開發這類療法的重要一環。近幾年,CRISPR已成為用于腫瘤藥物靶點發現的獨特工具,可用來突變、抑制或激活任何目標人類基因。

4月10日,來自英國Wellcome Sanger研究所等機構的科學家們在Nature雜志上報道了一項重大成果[1]:利用這一“魔剪”,研究人員破壞了30種癌癥類型300多種癌癥模型的每一個基因,最終發現了數以千計對癌癥生存至關重要的基因。之后,通過一個自主研發的新系統,他們對600多個最有希望的藥物靶點進行了優先級排名。

4種特定癌癥類型的優先靶點(圖片來源:Nature)

研究中,Mathew Garnett博士等開展了迄今為止規模最大的癌癥基因CRISPR篩查之一,涉及的癌癥類型包括肺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等,共計324種人類癌細胞系,分析了近2萬個基因。

628個靶點一覽

他們根據可操作性(tractability)將628個最有前途的靶點分成了3組。

1組由已批準抗癌藥的靶點或一些處于臨床或臨床前開發階段的候選藥物的靶點組成,共計40個(下圖),如乳腺癌中的ERBB2、ERBB3、CDK4、AKT1、ESR1、TYMS 和PIK3CB,以及結直腸癌中的PIK3CA、IGF1R、MTOR 和 ATR(不同癌種1組靶點的優先級得分見文末)。

數據來源:Nature;制圖:醫藥魔方

2組包含277個優先靶點(下圖),目前沒有針對這些靶點的藥物在臨床開發階段,但有證據支持這些靶點的可操作性。

數據來源:Nature;制圖:醫藥魔方

3組包含311個優先靶點(下圖),目前沒有信息或缺乏信息支持它們的可操作性。

數據來源:Nature;制圖:醫藥魔方

關鍵靶點WRN

這些靶點中,WRN(Wernersyndrome RecQ helicase,一種解旋酶,通過解開基因組的雙螺旋結構來幫助細胞復制或讀取DNA)在多種不同癌癥類型中的可操作性得分均較高。

WRN是MSI癌細胞的靶點(圖片來源:Nature)

研究人員發現,DNA錯配修復機制有缺陷的癌細胞,即微衛星不穩定(microsatellite instability,MSI)癌癥,需要WRN才能存活。MSI與腫瘤高突變負荷有關,發生在20多種不同類型的癌癥中,在結腸癌(15%)、卵巢癌(12%)、子宮內膜癌(20%-30%)和胃癌(22%)中較為常見。

Garnett博士等認為,WRN是一個非常有希望的藥物靶點。該結論與同日發表在Nature上的另一篇論文[2]獲得的發現一致。

這項由Broad研究所的科學家領導的研究利用CRISPR和RNAi技術調查了近千個癌細胞系,結果發現,73%的MSI癌細胞系依賴WRN;相比之下,MRN缺失對非MSI癌細胞系的影響相對較小。研究還發現,抑制WRN的表達可顯著延緩小鼠MSI癌癥的生長。

失去錯配修復功能的癌細胞為何會依賴WRN尚不清楚。但研究顯示,僅失去配修復機制似乎也不足以導致癌細胞依賴WRN。當研究小組在MSI癌細胞中重新激活這一機制時,雖然對WRN的依賴程度降低了,但這類細胞并沒有完全喪失對WRN的依賴。

科學家們表示,健康、基因穩定的細胞很能承受這種酶的缺失,表明阻斷WRN的藥物應該主要影響依賴WRN的癌細胞,但對正常細胞相對無害。此外,雖然遺傳性WRN缺失會導致一種叫做Werner綜合征的疾病,但癥狀的出現需要幾十年的時間。這也表明,通過干擾WRN來抗癌是可行的。另一方面,MSI(臨床上已經有可用的測試能夠評估這一特征)很顯然可以作為靶向WRN療法的生物標志物。由于目前還沒有直接靶向WRN的藥物,研究者們希望這些證據能推動VRN抑制劑的研發,用于治療含MSI的腫瘤。

總結來說,這兩項研究,尤其是Mathew Garnett博士等人的研究使科學家們離繪制“癌癥依賴地圖”(Cancer Dependency Map)又近了一步,將加速癌癥靶向療法的發現,最終幫助實現癌癥的靶向精準治療。

【附】不同癌種1組靶點的優先級得分

數據來源:Nature

相關論文:

[1]Fiona M. Beha et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature(2019).

[2]Edmond M. Chan et al. WRN helicase is asynthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature(2019)

參考資料:

1# New cancer drug targets accelerate path to precision medicine

2# Lossof a DNA repair system creates a unique vulnerability in many cancer types

3# Lethal clues tocancer-cell vulnerability

來源:醫藥魔方PRO

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