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《自然》雙重磅:獵殺癌細胞基因名單發布

醫療器械 來源:奇點網

昨天,英國Wellcome Sanger Institute團隊,以及美國Broad Institute和Dana-Farber癌癥研究所聯合團隊,同時在頂級期刊《自然》發表重要研究成果。

癌癥的藥物研發和治療又迎來重要進展。

由Mathew J。 Garnett和Kosuke Yusa領銜的Wellcome Sanger Institute團隊[1],利用CRISPR-Cas9基因編輯技術,敲掉了橫跨30個癌種的324種癌細胞系中的18,009個基因。這工作量簡直沒誰了~

這也是科學家首次實現從基因組規模的水平上,以數據驅動的方式,尋找有效的抗癌靶點。

重要的是,他們的巨大工作量讓癌細胞徹底暴露了自己的弱點,數千個癌細胞生長不可或缺的基因被發現,其中628個基因是非常有潛力的抗癌靶點。他們還基于自己開發的評價體系,給這628個基因評了優秀等級,還儼然一個“癌細胞死亡名單”(別急,后面會公布)。

而由Adam J。 Bass和Francisca Vazquez領導的另一支研究團隊[2],則基于兩個大型數據庫,專門給MSI(微衛星不穩定)找“合成致死”的基因。

結果與WRN基因(編碼一種DNA螺旋酶)不期而遇。而且他們還在小鼠模型中證實了WRN和MSI之間的合成致死抗癌效果。與Garnett和Yusa團隊的發現暗合。

癌癥是威脅人類生命健康數一數二的殺手,每年威脅千萬人的生命健康。

雖然人類已經與癌癥斗爭了數千年,但我們治療癌癥的方法依然有限。作為主要的治療方法,手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療的效果依然有限,有大量的患者對治療不響應。

而新藥的研發又困難重重。由于科學家目前對癌癥了解仍然十分有限,這也導致科學家很難找到有效的治療靶點。

這個難度有多大,我們看兩個數據就知道了。據統計,每開發一個抗癌新藥耗資10-20億美元[3],即便如此,仍有90%以上的化合物倒在臨床研究階段[4]。在設計合成藥物之前,找到一個合適的靶點顯得尤為重要。

這一點,我們做的顯然還是不夠。

不過科技的發展給我們帶來了新的機遇,尤其是CRISPR基因編輯技術的誕生。近年來,在全世界科學家的不懈努力之下,CRISPR不斷被升級和改進。

“CRISPR是一個非常強大的工具,5年之前無論如何也做不到今天這個規模和精度,今天的CRISPR基因編輯技術給我們一個絕佳的機會,去開發抗癌新藥。”Kosuke Yusa表示[3]。

正是瞅準了這個機會,Wellcome Sanger Institute才聯合GSK,EMBL-EBI,Open Targets等研究機構的科學家,聯合開展了這項CRISPR篩選抗癌靶點的研究,這也是全球范圍內規模最大的幾個同類研究之一。

既然要干,那就干脆干票大的。

為了找到那些癌細胞生長必需,且不影響正常細胞的關鍵基因,研究團隊采取了廣撒網的策略。

他們累計用CRISPR-Cas9干掉了18009個基因,這些基因分布在19個組織的30個癌癥類型的324個癌細胞系中。這些癌細胞系有個特點,基因組都被高度注釋[5],基本囊括了癌細胞的分子特征[6]。

經過初步的篩查,他們確實得到了不少目標基因,不過初步的結果并不能告訴科學家哪些基因更適合作為抗癌靶點。

因此,他們又開發了一個計算框架,這個框架整合了多個證據線,為每個基因分配了一個范圍從0到100的優先級分數。經過進一步的分析,排除那些有潛在毒性的靶點,科學家終于生成了一個包含628個基因的“獵殺癌細胞基因名單”。


死亡名單[1](看看有多少老朋友)

其中有457(74%)個只出現在一種(56%)或兩種(18%)癌癥類型中。而且,在這些基因里面,有120個(19%)至少有一個相關聯的生物標志物,因此它們成為藥物靶點的可能性要更大一些。


靶點(上面一行)和對應的生物標志物(下面一行)

隨后,研究人員又將這628個靶點分成了1、2、3三個組。其中第1組有40個基因,它們要么是已經有獲批藥物了,要么是有藥物正在開展臨床研究;第2組有277個基因,這些目標靶點目前沒有藥物,但有基礎研究證明,它們確實有潛力;第3組包含311個靶點,這些靶點不僅目前沒有在研藥物,甚至連支撐的證據都少有,也就是全新的發現。


拿4個癌種來舉個例子[1]

研究人員為了檢驗研究成果的靠譜程度,從第2組中拎出一個名為WRN靶點,和對應的標志物MSI做了個小驗證。結果在細胞水平,以及模式小鼠身上證實,WRN和MSI是一對“合成致死”的好搭檔。

“我們這個研究是想找到癌細胞的所有弱點,幫助大家認清癌癥,尋找更有效的抗癌靶點。”Mathew J。 Garnett表示[3],“與此同時,我們的這些工具將會免費提供給全世界的腫瘤學家,幫助他們研究更多的腫瘤類型。”(科學家是無私的)


就是這張圖,暗藏WRN和MSI之間的關系[1]

與Garnett和Yusa團隊的出發點不同,Broad Institute的科學家們受到PARP抑制劑合成致死抗癌的啟發,從一開始就認定了MSI是個好標志物,希望能從癌細胞的基因組中找到與MSI有合成致死效果的新靶點。

他們把目光盯在兩個現成的癌癥基因組研究數據庫上。一個叫DepMap,是個CRISPR-Cas9基因敲除數據庫;另一個叫Project DRIVE,是個RNA沉默數據庫。數據都是現成的,放手分析即可。

很快他們就發現,73%存在MSI的癌細胞株系的生存離不開WRN,相反,在沒有MSI的癌細胞系中,WRN被敲除或沉默不影響癌細胞的生長。

這就是典型的抗癌好靶點啊~~

為了進一步證實WRN與MSI之間的合成致死關系,研究人員首先在癌細胞系中沉默WRN的表達,確認了WRN對存在MSI癌細胞的重要性;隨后他們在小鼠模型上證實,抑制WRN可以顯著減緩小鼠MSI癌癥的生長。他們還在人體結腸癌衍生腫瘤模型中證實,攜帶MSI的結腸癌對WRN有嚴重的依賴性。

WRN是個好靶點沒跑兒了。

話說回來,錯配修復是維持細胞基因組穩定的重要機制,如果錯配修復相關基因發生突變,DNA在復制過程中發生的錯誤就沒有辦法及時修復,MSI就出現了,這也是癌癥發生的原因之一。

其實啊,攜帶MSI的癌癥患者是有藥可用的,畢竟FDA已經批準PD-1抗體用于MSI腫瘤的治療。不過呢,仍然只有一小部分患者能從中獲益,大部分有MSI的患者對PD-1抗體是不響應的。

而MSI在消化系統腫瘤,尤其是肝癌、胃癌和腸癌,以及子宮內膜癌中占比是比較高的[7]。因此,還有很大一部分患者的需求沒有得到滿足。


這次,WRN的出現,讓這部分患者有了新的希望,而且一旦成藥,使用的伴隨診斷也會非常簡單,普通PCR的方法即可完成檢測。

實際上,幾乎在同一時間,我們之前介紹過的藥物研發公司IDEAYA Biosciences也從DepMap數據庫中發現了WRN與MSI之間的合成致死關系。

如此看來,靶向WRN的合成致死抗癌藥物的出現,只是時間的問題。

來源:奇點網

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