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Nature深度綜述:針對最常見的血液癌癥,哪些創新療法值得關注?

醫藥 來源:藥明康德

根據世界癌癥研究基金會(WCRF)的統計,非霍奇金淋巴瘤(NHL)是世界上最常見的血液癌癥,患者人數占所有癌癥患者的3%。根據美國癌癥協會(American Cancer Society)的估計,在2019年,將有超過7.4萬人確診患上NHL,其中包括成人和兒童,而且有大約2萬人會因此去世。男性一生中患上NHL的風險為1/42,女性為1/54。在世界范圍內,NHL患者達到150萬人。

NHL是一類淋巴腫瘤的總稱,它是由于淋巴細胞癌變而導致的惡性癌癥。其中B細胞淋巴瘤(BCL)占NHL的大多數(>85%),其它癌癥源于T細胞或者天然殺傷細胞的癌變。NHL通常被劃分為疾病進展緩慢的惰性NHL(iNHL),和疾病進展迅速的侵襲性NHL(aNHL)。濾泡性淋巴瘤(FL)和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的惰性和侵襲性淋巴瘤亞型,它們分別占NHL患者總數的1/5和1/3。

在治療NHL的療法多種多樣,包括小分子靶向藥,生物制劑和最新的癌癥免疫療法,而且在研療法中包含了多種創新治療模式和重磅藥物。日前,《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章對治療NHL的獲批和在研療法進行了盤點,今天,藥明康德的微信團隊將與讀者分享這篇文章的精彩內容。

治療NHL的獲批療法

目前治療NHL的指南推薦使用抗CD20靶向療法——主要是羅氏的Rituxan(rituximab)或Gazyva(obinutuzumab,只適用于治療FL)與化療聯用,作為一線治療選擇。大多數NHL亞型患者對一線療法的反應率很高(DLBCL 80%;FL 90%),三年無進展生存率達到70%左右。然而很多患者會出現癌癥復發。對復發/難治性NHL(R/R NHL)患者的治療仍然是一個重大挑戰。通常的療法是抗CD20抗體和更高劑量的化療,對于那些無法耐受高劑量化療的患者來說,使用免疫調節藥物與rituximab相結合是一種治療選擇。有些患者可以通過接受自體干細胞移植來導致長期緩解。

最近,多款創新藥物也獲得批準治療R/R NHL,其中包括靶向CD30的抗體偶聯藥物(ADC)brentuximab vedotin(Seattle Genetics);兩款布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑——ibrutinib(楊森/艾伯維)和acalabrutinib(阿斯利康);三款PI3Kγ/δ抑制劑——idelalisib(吉利德科學),copanlisib(拜耳),duvelisib(Verastem Oncology)。FDA也批準默沙東的Keytruda(pembrolizumab)治療R/R原發性縱隔大B細胞淋巴瘤。

如果患者已經窮盡了這些一二線療法,他們的治療選擇是靶向CD19的CAR-T細胞療法,它們包括諾華的Kymriah(tisagenlecleucel)和Kite Pharma的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)。

治療NHL的在研療法

目前有多種創新在研療法處于后期臨床開發階段,并且表現出良好的療效,其中包括:


部分處于臨床后期的NHL在研療法(數據來源:參考資料[1],藥明康德制圖)

安進公司的Blincyto(blinatumomab)是一款雙特異性T細胞接合器,它是一種雙特異性抗體,一端可以結合T細胞表面的CD3受體,另一端結合B細胞表面的CD19抗原,將T細胞拉到腫瘤細胞附近殺傷腫瘤細胞。Blincyto已經獲得批準治療B細胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期臨床試驗中治療R/R侵襲性B細胞NHL患者。這些患者已經接受過兩輪化療。Blinatumomab表現出69%的總緩解率(ORR),其中37%的患者達到完全緩解(CR)。

羅氏的polatuzumab vedotin是一種靶向CD79B抗原的ADC。它目前在與化療和rituximab聯用,用于治療初治DLBCL患者。在2期臨床試驗中,這一組合療法表現出卓越的療效,與活性對照組相比,將polatuzumab vedotin加入治療方案將PFS提高2倍多(6.7個月比2個月),中位總生存期提高1倍多(12.4個月比4.7個月)。目前檢驗這一組合療法的3期試驗預計在今年12月獲得主要終點數據。這款ADC的監管申請已經獲得FDA的優先審評資格,它可能改變治療DLBCL的一線治療標準。

MorphSys/Xencor聯合開發的MOR28是一款靶向CD19的單克隆抗體。它目前在2/3期臨床試驗中與bendamustine聯用,治療R/R DLBCL患者。在2期臨床試驗中,MOR208與化療和lenalidomide聯用,在治療R/R DLBCL患者時達到49%的ORR和31%的CR。在3期試驗中,MOR208的療效將與rituximab進行比較,如果MOR208的療效優于rituximab,它與化療的組合可能提供一線治療DLBCL的另一種選擇。

在免疫檢查點抑制劑方面,德國默克/輝瑞聯合開發的抗PD-L1抗體Bavencio(Avelumab)和百時美施貴寶(BMS)的Opdivo(nivolumab)均在2/3期臨床試驗中與其它療法聯用治療R/R DLBCL 或R/R NHL。這些療法的療效可能與默沙東的Keytruda相當。

Juno Therapeutics/新基公司聯合開發的靶向CD19的CAR-T療法lisocabtagene maraleucel(JCAR017)目前在2期臨床試驗中治療R/R B細胞血癌。

在小分子藥物研發方面,多種靶向細胞生存信號通路的小分子也已經進入了后期臨床階段。其中艾伯維/羅氏的重磅藥Venclexta(venetoclax)目前在2/3期臨床試驗中,與ibrutinib聯用治療套細胞淋巴瘤(MCL)。將venetoclax與ibrutinib和抗CD20抗體聯用可能進一步增強這一治療方案的療效。


索元生物的藥物開發理念(圖片來源:索元生物公司官網)

在三款口服蛋白激酶抑制劑中,索元生物(Denovo Biopharma)的enzastaurin已經進入3期臨床試驗,它與rituximab和化療聯用,作為一線療法,治療DGM1陽性的高風險DLBCL患者。索元生物的研發策略是通過特定生物標志物,篩選出患者中對療法敏感的患者亞群。

展望未來

目前,抗CD20抗體(包括rituximab和obinutuzumab)是治療NHL的主要療法。然而到2023年,polatuzumab vedotin,MOR2018和venetoclax可能已經成為獲批療法。而且,CAR-T療法正在成為治療多種NHL亞型最有希望的治療選擇,它們的安全性,制造工藝和制造成本方面的改進將決定CAR-T療法的應用范圍。


NHL療法2018年和2023年的市場份額(圖片來源:參考資料[1])

同時,rituximab的生物類似藥Truxima和Rixathon已經獲得批準,這些藥物也有望在2023年前上市。可以預見,未來NHL的治療手段將更為多樣,除了開發更有效的治療手段以外,利用基因突變分析,選擇對療法敏感的患者將進一步改善治療后果并且降低治療成本。

參考資料:

[1] Chaudhari et al., (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape.  Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6

[2] What Is Non-Hodgkin Lymphoma? Retrieved April 16, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/what-is-non-hodgkin-lymphoma.html

來源:藥明康德

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