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數字醫藥時代:3D打印點燃定制藥物市場,FDM技術成新亮點

醫藥 來源:動脈網 作者:李秦

隨著3D打印技術的出現,醫藥行業即將迎來第四次產業革命。傳統藥店將通過多種渠道實現數字化轉型,比如,藥店利用3D打印機,實現遠程醫療護理,并修改患者的藥物治療方案。

在3D打印技術中,FDM(熔融沉積成型)是一種將熱熔性的線狀材料加熱熔化成形的方法。這一技術可用于生產定制藥物,它在制備特殊形狀的藥片、調控藥物固體存在形式比例、制備復方藥物制劑等方面存在明顯優勢。

動脈網(微信:vcbeat)編譯了3D打印藥物的相關研究報告。本篇報告介紹了FDM技術的最新進展,并討論了其面臨的挑戰。只有制藥行業和藥店共同參與其中,才能將這項技術變為現實,實現效益最大化。制藥公司可以大規模生產含有藥物有效成分的打印材料,同時保證質量和安全性;而數字藥店可以根據特定的處方,將打印材料轉化為定制藥物。

商用的3D打印機必須滿足藥品制劑的衛生要求,而且符合監管和專利保護的規定。盡管這一技術的發展才剛剛起步,但3D打印藥物仍有望成為制藥領域有史以來最大的技術飛躍,而且如果進展順利,這一目標很快就會實現。

3D打印制藥:以自由成型的特性滿足個性化的需求

隨著工業革命的發展,尤其是在軟膠囊劑型出現后,大規模流水線生產改善了藥物治療方式。此后,盡管出現了現代化的工業設施,生產質量也得到了提高,但制藥的基礎流程并沒有改變。

在過去的幾十年里,3D打印技術改變了人類生活的方方面面,成為第四次工業革命的重要標志之一。近年來,該技術在藥物制劑領域也顯示出了應用潛力。因此,世界各地的專家指出,經過兩個世紀的發展,制藥領域終于有機會實現重大的技術飛躍。

與傳統方法相比,3D打印技術在藥物制造方面存在獨特優勢,因為它自由成型的特性能滿足不同患者個性化的需求,為他們制備特殊形狀的藥片、調控藥物固體存在形式比例和釋放特性、配制特定劑量的藥物。此外,在口腔、皮膚和植入式給藥方面,3D打印機可以幫助生產復雜精細的給藥裝置。

然而,要將3D打印技術應用于大規模的藥物生產并不容易。針對這一問題,FDM打印機可能不是最佳的解決方案。其原因在于多個方面,例如,壓片機的速度是打印機的60倍。因此,3D打印機也無法達到工業壓片機的速度,但它們肯定有助于解決目前療法存在的問題,通過補充或替代傳統的藥物生產方式,滿足藥物治療的個性化需求。

另一方面,對于藥店來說,3D打印和手動操作的速度差異可能沒有那么大。3D打印機可以連接多個終端,同時進行多個任務,以加快整體進程。目前,為滿足患者的個人需求,傳統藥店采用的手動操作流程仍與數百年前相似。例如,他們無法控制藥物的釋放特性,定制特定的劑型,生產的藥物也無法達到藥典所規定的質量標準,從而危及患者的安全。

3D打印過程的自動化,尤其是FDM技術的高精確度,都使藥品打印過程更加安全。它還可以避免劣質產品的出現,改善個性化藥物的質量。

FDM是一種3D打印技術,常用于制造給藥裝置。原因在于打印機的成本較低,打印的高準確度能保證藥品質量,以及熱熔擠出技術早在十年前就應用于制藥領域。

FDM 3D打印機的原理如下:線狀的原材料經過加熱的擠出頭處受熱變軟,定向地落在平臺上的XY平面,冷卻成型。在打印好一層材料后,計算機控制打印機的平臺沿Z軸下降(或擠出頭沿Z軸上升),擠出頭開始在上一層之上繼續打印,如此往復直至形成一個三維產品。FDM常用的線狀打印材料為可生物降解的固態聚合物線材。

只有制藥公司和藥店共同參與,解決研究過程中遇到的問題,才能讓3D打印產品真正進入市場,實現效益最大化。FDM 3D打印機攜帶方便,操作相對簡單,適用于從事復方的藥房。另一方面,制藥公司可以利用熱熔擠出法,大規模生產含有藥物有效成分的打印材料。這些中間產品最終轉化成個性化藥物,供藥店使用。

此外,3D打印個性化藥物可以解決遠程醫療面臨的問題(圖1)。作為醫療領域的未來發展趨勢,遠程醫療為現代醫學的應用提供了更廣闊的發展空間。它充分發揮了大醫院或專科醫療中心的醫療技術和醫療設備優勢,使醫生能夠對醫療條件較差地區的患者進行遠距離的診斷和治療。而3D打印技術可以根據虛擬處方打印藥物,讓傳統藥店實現數字化轉型。

盡管3D打印技術在醫藥領域發展迅速,首款利用3D打印技術制備的藥物產品——SPRITAM?(左乙拉西坦)已經上市,但仍有一些技術和監管上的問題需要解決。


(圖1:有數字藥房參與的遠程醫療)

FDM技術的多功能性:打印給藥裝置

最近發表的一篇科學報告稱,FDM 3D打印機可以制造多種不同的給藥裝置。在SciFinder中輸入“3D打印”、“FDM”和“藥物”等搜索詞,會發現從2014年到2018年,共有54篇相關論文發表,這表明了該技術的應用潛力(圖2)。


(圖2:在SciFinder數據庫中,從2014年至2018年,共有54篇關于利用FDM技術打印給藥裝置的研究論文。)

大多數報告是關于口服劑型的研究,其中片劑占最大比例(63%),其次是膠囊(11%)。在所有上市的藥物中,口服藥物占40%以上。能夠控制打印變量,是3D打印藥物的一個優勢。

而FDM技術可以根據患者的個性化需求,精確配制不同的藥物。比如,利用3D打印制備個體化劑量的華法林鈉片,以及通過打印定制的嗎丁啉,增加藥物在胃中停留的時間,從而減少服用片劑的頻率。此外,在打印過程中,可以混合不同的聚合物,從而得到含多種藥物成分的藥品。比如,在打印多效藥物“polypill”時,加入酚咖片的有效藥物成分,最終可以調節藥物的釋放特性。

通過3D打印制備特殊形狀的藥片,可以有效提高患者的依從性。相關試驗表明,患者愿意嘗試不同形狀的藥片,如甜甜圈形狀(圓環)。糖果形狀的藥物可以提高兒童對于口服制劑的接受程度,而加入其他的聚合物可以幫助掩蓋藥物有效成分的苦味。控制藥片的形狀也有助于調節藥物的釋放特性,因為釋放特性與藥片的表面積和體積有關。


(圖3:通過FDM 3D打印機制備的特殊形狀藥片)

另一方面,利用3D打印技術制備的膠囊具有更好的藥物療效。研究人員設計了多層片(兩種藥物層層相接)和兩類雙囊片,每種片劑含兩種不同的藥物成分,而且分高、低兩種載藥量。

實驗結果表明,兩種成分在藥片中獨立分層,沒有相互摻雜的現象。多層片中藥物的釋放與兩種藥物單獨的釋放相似,載藥量較高的片劑釋放略快,雙囊片中外側部分的藥片釋放完后,內層部分的藥片才會釋放。這意味著利用FDM技術,可以制造多組分藥物,通過改變形狀等方式來調控藥物遲緩/緩釋特性。

其他利用FDM技術打印的制劑包括口腔膜劑和防護牙托。例如,阿立哌唑口腔膜劑通過多孔聚合物基質加快了藥物的溶解速度;新型的個性化給藥裝置,形狀像防護牙托,其中含有丙酸氯倍他索,用于治療口腔炎癥。

此外,利用3D技術還可以打印用于皮膚給藥的粘合劑。比如,聚乳酸微針裝置能夠穿透豬的皮膚,并傳遞一種模型藥物。

在關于利用FDM技術打印給藥裝置的研究中,陰道環和植入劑分別占2%和7%(圖2)。比如,黃體酮陰道環的表面積或體積不同,會改變藥物的釋放速率;聚乳酸皮下植入劑可以持續釋放雙硫侖;含有吲哚美辛的乙烯-醋酸乙烯酯子宮內避孕器也已設計出來。

在圖2中,其他復雜的給藥系統占6%的比例。例如,利用3D打印出的裝置,可以使核黃素片在胃酸中停留較長時間,提高藥物吸收率,并確保藥物的持續釋放。雙囊片可以結合兩種藥物(利福平和異煙肼),用于治療結核病。

因此,通過3D打印技術,我們可以制造多組分藥物,并通過改變其形狀和結構來調控藥物的釋放特性。然而,雖然已經有了相關的試驗和報告,但關于這一課題的研究并不全面。治療眼疾的載藥隱形眼鏡、治療真菌感染的聚合釘狀物、治療禿頂的給藥頭戴裝置,這些都是有待測試的新型設備。

FDM技術的適用性:藥品生產

正如前面所提到的,與選擇性激光燒結、粉末床等3D打印技術相比,在打印給藥裝置方面,FDM是目前研究最多的技術。因為FDM打印機成本較低,操作方便,打印精度高,重現性好。MakerBot(美國)、Multirap M420(德國)和Prusa i3(捷克)是幾項研究中用到的打印機品牌,它們的過程變量,比如溫度、速度、填充率等,均與藥品生產變量有關。

盡管如此,對于此類制劑的應用,目前還沒有一種可行的商業模式。最近的一項研究指出,為了滿足藥品生產的需要,制藥公司必須對商用機器進行大量的改造。


(圖4:FDM 3D打印機)

在圖4中,a處的線軸帶有加熱融化后的載藥線狀材料,它通過導管連接到打印機上,之后經過齒輪系統到達設備的噴頭處。但有時候,在打印過程中,線軸上的原材料沒有得到很好的保護,這可能導致線軸的交叉污染。

為了解決這一問題,研究人員用一個封閉的隔層覆蓋整個線軸,并且持續加熱,以獲得更好的打印效果。儲存線狀材料的盒子可與3D打印機配套使用,防止材料受潮或受到灰塵污染。打印機外殼(圖4 b)也應進行密封,以防止污染物。

為了達到GMP(良好生產規范)的標準,所有與載藥線狀材料直接接觸的打印機部件,如噴頭,都應用易于清洗的惰性材料制成。因此,不銹鋼是最合適的材料。與熱熔擠出機類似,如果要清除機器中的殘留物,使用清潔型聚合物可能比使用溶劑和化學產品(如水和肥皂)的效率更高。此外,FDM打印機的機械部件,如電機(圖4 f),也需要完全封閉,以防止潤滑油溢出。

FDM打印機的熱處理會影響藥物穩定性,這一風險不容忽視。事實上,在這種技術的初步應用中,研究人員已經注意到了熱敏藥物的穩定性問題。他們利用玻璃化轉變溫度較低的聚合物或增塑劑,來降低噴頭溫度。因此,藥物應用的一個重點在于,需要對加熱器的溫度進行更精確和敏感的控制(圖4 g)。溫度過高可能改變聚合物的粘彈性以及藥物的釋放特性,最終影響產品的穩定性。

另一個操作上的問題在于噴頭尺寸不夠靈活(圖4 d),因為商用線狀材料的標準直徑為1.75 mm。然而,在制藥過程中,由于其具有粘彈性,大量的聚合物材料經過處理后,直徑會不統一。在這種情況下,就需要選擇帶有可調噴頭的打印機。

此外,帶有多個噴頭的FDM打印機可以進行批量打印,從而縮短制作時間。甚至可以連接多個接口,在無需更換原材料的情況下繼續打印。目前有一些符合以上需求的商用打印機,如Stacker S4(美國),這是一款能夠同時進行四項任務的多噴頭3D打印機。此外還有Rova3D(加拿大),它有0.2 mm、0.35 mm、0.5 mm、0.7 mm、1.0 mm直徑的噴頭,可以同時進行五項任務。

為了提升 3D打印機的性能和自動化程度,技術人員需要使用與打印機配套的活塞或注射器,在打印機支架上填充含有藥物成分的液體或半固體。例如,泊洛沙姆等熱凝膠材料可以調節藥物的釋放特性。美國的Hyrel 3D公司就設計了一套含有不同打印機噴頭的產品。將噴頭組裝到打印機上,就可以對不同材料進行加工,例如,用于FDM線狀材料的熱噴嘴、用于糊料和樹脂的冷熱噴頭以及用于液體和凝膠的冷噴嘴。

用來控制打印機的軟件(圖4 h)可以接收醫生的電子處方,并推薦最合適的打印條件。而技術人員會根據原材料制造商的要求,提供其他更復雜的信息,如噴嘴尺寸、平臺溫度、速度、層高和填充率等。相關人員經過培訓,應具備操作機器的能力。在設計產品形狀時,應預先從數據庫中進行選擇,從而節省時間。

生產一體化:制藥公司與藥店通力合作,完善產業鏈

目前,來自世界各地的幾十個研究小組正在快速開發FDM 3D打印技術,用于制造不同的給藥裝置。然而,考慮到已有的擠壓技術,只有制藥公司和藥店通力合作,形成互補生產鏈,才能開拓新市場,使這項技術真正具有商業可行性。


(圖5:線狀材料的工業生產和個性化藥物的打印)

制藥業:利用熱熔擠出技術生產線狀材料

利用熱熔擠出(HME)技術可制成供3D打印的含藥聚合物線材。整個生產過程主要有三步(圖5):首先,將所有相關物料充分混合,然后通過熱熔擠出機加熱擠出,最后,將該聚合物線材裝入線軸中。這種中間產品應該進行密封包裝,以防止變質,直到它被送達藥房。

在最初階段,生產原材料的制藥公司應根據所選藥物和所需的藥物釋放特性,來研發產品。此時,藥物配方以及熱熔擠出過程的設計都應遵循以下規則:質量源于設計。

近年來,研究人員開始注意HME在藥劑領域的應用。通過對熱學和流變學的研究,他們確定了不同部件之間的相容性,以及對熱熔擠出技術和3D打印的適用性。之后,研究人員對相關產品的穩定性進行試驗,以確定其保質期。他們還用具有一定增溶特性(溶解快慢、酸堿度等)的聚合物,來生產線狀材料,以改變藥物的釋放特性。

線狀材料的直徑對3D打印過程來說至關重要。如果尺寸不合適,可能會導致擠出物堵塞或進料速率降低。一些吸濕性強的聚合物會導致直徑增大,影響原材料順利通過打印機。此外,加熱過程也會對直徑造成影響,所以在某些情況下,需要將帶有冷卻系統的外部皮帶輪連接到擠出機。

常規的質量控制測試內容包括尺寸、流變特性、拉伸強度、熱行為和藥物成分等。此外,應用溶解裝置或Franz擴散池來評估藥物的釋放特性。

數字藥房:利用FDM技術打印個性化藥物

目前,一些藥店已經配備了必要的基礎設施,來制造3D打印的給藥裝置。事實上,FDM型3D打印機是最合適的,因為它不需要進行重大的調整。在從事復方的藥店里,制藥設備可設置在固體和液體制備室的工作臺上,因為它需要通電才能工作。

在控制室,通過一臺或多臺配備必要接口的計算機,打印機可以聯網。醫生遠程發送處方,經藥房管理部門授權后,藥劑師會對其進行修改,然后送至可用的打印機進行打印。因此,通過購買打印機和相關軟件,以及對人員進行培訓,常規的藥店可以變身為數字藥房。


(圖6:配備有FDM 3D打印機的數字藥房)

制藥過程主要分三步(圖5):首先,根據原材料制造商提供的信息和處方,技術人員使用打印機軟件設置相關參數,如填充率、速度、分辨率、溫度等。此外,還需要從數據庫中選擇合適的給藥裝置形狀。FDM型打印機必須與原材料的規格兼容,這樣中間產品才能符合流程規范。

第二步包括線軸的連接和打印工作。在打印過程中,為了避免線軸的浪費和暴露,應選擇數量合適的原材料,并將其轉移到較小的線軸上。而剩下的線狀材料應用真空裝置進行密封。正如前文所提到的,FDM 3D打印機可以根據患者的特定需求,生產個性化藥物。

在第三階段,按照相關規定,技術人員會對生產的給藥裝置進行包裝,然后交給接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前,必須對打印機進行清理。

除了選擇具有調節作用的聚合物外,還可以通過調整打印參數(如填充率、填充形狀或打印速度)來控制藥物的釋放特性。在劑型不變的情況下,可以選擇不同的線狀材料,以獲取所需的結構。比如,加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印設備——Palette2,它可以根據需要構建的3D結構,將不同的線狀材料組合在一起。

成品藥的質量控制應與目前固體制劑的質量控制相同,包括對平均質量和感官特征進行測試。由于3D打印過程的自動化程度高,生產環節少,人為失誤的風險較低,所以它能有效保證產品的安全性。對于給藥裝置的其他特性,如硬度、易碎性、藥物成分和藥物釋放特性,可在試驗過程中進行驗證,或者根據各國監管要求進行抽樣調查。

相關研究顯示,配制藥物的藥房出現失誤,如稱重錯誤,會導致患者中毒的情況,而3D打印技術可以很好地解決這一問題。此外,對于三維結構的質量控制,有以下幾種分析方法:一是使用可以分析成批產品的工具,例如近紅外光譜法,在藥物成分測定中,它的靈敏度可以與色譜法相當;以及太赫茲成像技術,它可以在幾毫秒內進行深度掃描,然后提供產品的微觀結構信息。這些新的分析方法可以有效保證3D打印藥物的安全性。

專利保護和監管要求:前景樂觀,但也需審慎

在過去的幾年里,醫療產品的3D打印得到了全世界的關注,特別是顱骨植入物、人工膝關節和脊柱假體等定制產品。這些產品都按照現行的FDA法規進行銷售。2017年,FDA發布了針對醫療制造商的3D打印草案指南,除此之外,目前還沒有關于其他產品3D打印的監管規定。

2015年,FDA批準了首款3D打印藥物Spritam?(左乙拉西坦)。這一技術進步使人們開始關注3D打印給藥裝置。然而,盡管該領域發展迅速,但仍有一些法律和監管上的問題需要解決。

Spritam是一種治療癲癇的速溶片,經現有法規批準可用于大規模工業生產。其設計使得大劑量的活性成分(1000 mg左乙拉西坦)能夠快速溶解。與壓片等其他技術相比,3D打印可以解決產品形狀設計等問題,促進制藥行業的發展,比如定制配方、設計多效藥丸“polypills”和小批量生產孤兒藥等。

在過去的十年中,許多3D打印技術不再是少數人的專利,這使得公眾和制藥公司能夠更好地使用3D打印設備。在申請專利的過程中,考慮到3D打印藥物的知識產權,它應該被認證為創新工藝或產品。專利權人對其產品或工藝享有專利權,直至專利權有效期滿;同時,未經專利權人許可,任何單位或者個人不得使用、制造、銷售專利產品。

但是,根據一些國家(如英國和巴西)的知識產權法,專業醫師為特定患者開具臨時處方不屬于侵權行為。與美國和歐洲不同的是,在巴西,從事復方的藥房大約有16000家,只占市場的一小部分,它們每年會處理超過6000萬個處方。如果這類藥店對大型制藥公司不會造成威脅,那么數字化藥房的技術飛躍可能會改變全球市場格局。

然而,這也可能引發嚴重的法律糾紛。其他已經獲得專利的技術可以重新找回優勢,這并不是因為新技術存在缺點,而是出于經濟上的原因。例如,使用離子導入或超聲導入的微針、促進藥物釋放的貼片等。

眾所周知,制藥行業通過擴大已有技術的適用范圍來進行風險管理,而不是接受新產品。然而,這兩者的區別在于需求鏈不同。這一差異不是來自負責產品設計和推廣的制藥公司,而是來自患者或醫務人員。他們會對從事復方的小型藥店提出要求,最終這一要求會被反饋到提供原材料的制造商那里。

隨著這一領域的相關研究越來越多,以及藥店開始對新技術進行小規模投資,制藥行業可能會被迫對這些需求作出反應。因此,以上提到的風險最終會降低,前景也會更加樂觀。

作為一種通用技術,FDM 3D打印技術廣泛應用于生產多種給藥裝置。目前,來自世界各地的相關團隊正在研究生產過程中的細微差別。盡管迄今為止已經取得了巨大進展,但還是有必要制定切實可行的計劃,來改善這些產品的性能。

不可否認的是,3D打印在開發個性化藥物方面擁有巨大潛力。然而,技術仍然是實際應用的基礎。一套可行的生產流程需要制藥公司(大規模生產原材料)和數字藥房(根據患者的特定處方打印藥物)的共同參與。此外,監管機構和專利代理機構應與制藥公司合作,共同開辟3D打印藥物的新市場。

【原文鏈接】

https://www.mdpi.com/1999-4923/11/3/128/pdf

來源:動脈網   作者:李秦

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