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《柳葉刀》重磅:一年賣70億的K藥,單藥一線治療肺癌再獲突破

醫藥 來源: 醫藥魔方Pro 作者:曼話

Keytruda是默沙東公司的一款抗癌PD-1抗體,業內簡稱K藥。自2014年首次被FDA批準用于治療黑色素瘤以來已累積多達11個適應癥,包括非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、膀胱癌、胃癌、宮頸癌、肝細胞癌等。

4月4日,頂級醫學期刊《柳葉刀》發布了K藥單藥一線治療NSCLC的一項重要新進展[4]。

研究涉及的名為KEYNOTE-042的隨機、開放標簽III期試驗(NCT02220894)在32個國家的213個醫療中心進行。符合招募資格的局部晚期或轉移性NSCLC成年患者(≥18歲)需要同時滿足以下幾個條件:1)先前未接受過治療;2)不含敏感性EGFR突變或ALK易位突變;3)ECOG表現狀態得分(評估腫瘤患者狀況的重要指標,可以幫助預判患者預后,也可以估計患者對各種治療的耐受程度)為0或1;4)預期壽命為3個月或更長;5)PD-L1陽性(TPS≥1%)。

入組的患者以1:1的比例被隨機分配接受K藥或研究者選擇的基于鉑類的化療方案的治療。K藥每3周給藥200 mg,持續35個周期;化療方案持續4-6個周期。


圖片來源:THE LANCET

2014年12月19日至2017年3月6日期間,1274例患者(男性902例;女性372例;中位年齡63歲)被分配接受K藥(n=637)或化療(n=637)治療。其中,47%的患者PD-L1 TPS≥50%;64%的患者PD-L1 TPS≥20%。


圖片來源:THE LANCET

截止2018年2月26日,中位隨訪達12.8個月。在TPS≥50%、TPS≥20%或TPS≥1%的三組人群中,K藥單藥治療組的總生存期均顯著長于化療組。對于TPS≥50%的患者,K藥治療組和化療組的中位總生存期分別為20.0和12.2個月;對于TPS≥20%的患者,K藥治療組和化療組的中位總生存期分別為17.7和13.0個月;對于TPS≥1%的患者,K藥治療組和化療組的中位總生存期分別為16.7和12.1個月。總生存期獲益程度隨著患者PD-L1 TPS的增加而增加。

安全性方面,在K藥治療組,18%的患者發生了與治療相關的≥3級不良事件;而在化療組,這一數據為41%。

風險效益分析表明,K藥可作為單藥,一線治療不含敏感EGFR或 ALK突變且PD-L1 TPS較低的局部晚期或轉移性NSCLC患者。《柳葉刀》同期發表的一篇評論文章指出,KEYNOTE-042為確立晚期NSCLC的最佳一線治療方案提供了重要的證據。

2016年·單藥一線治療PD-L1高表達NSCLC患者

K藥是全球首個獲批治療NSCLC的免疫檢查點抑制劑。首個引發轟動的批準發生在2016年10月:FDA批準了K藥一線治療腫瘤高表達PD-L1且不含EGFR 或ALK突變的轉移性NSCLC患者。PD-L1表達水平的高低以腫瘤比例評分(tumor proportion scores,TPS)進行定義,TPS≥50%被定義為高表達。這一獲批是基于代號為KEYNOTE-024的隨機、開放標簽III期試驗。試驗隨機分配305例患者接受K藥或基于鉑類的標準化療方案(共5種)治療。結果顯示,K藥治療組的中位無進展生存期(PFS)為10.3個月,化療組的這一數據為6.0個月。兩組估計的6個總生存率分別為80.2%和72.4%;響應率分別為44.8% 和27.8%。此外,兩組分別有73.4%和90.0%的患者發生與治療相關的不良事件。這些數據表明,在治療50%的腫瘤細胞表達PD-L1的晚期NSCLC患者中,與基于鉑類的標準化療相比,K藥治療與PFS和總生存期顯著延長以及不良事件減少有關[1]。

2017年·聯合化療一線治療非鱗狀NSCLC患者

2017年5月,K藥一線治療肺癌再獲突破:FDA批準K藥聯合培美曲塞和卡鉑(一種常用的化療方案)一線治療轉移性非鱗狀NSCLC患者,且不限定患者的PD-L1表達情況。這一批準是基于II期臨床研究KEYNOTE-021 G1隊列的數據。參與試驗的123例先前未接受治療的轉移性非鱗狀NSCLC患者的腫瘤均不含EGFR或ALK突變。試驗中,K藥+培美曲塞和卡鉑聯合治療組的客觀緩解率是培美曲塞和卡鉑單獨治療組的近2倍(55% vs 29%)。此外,聯合治療組PFS也有所改善,中位PFS為13.0個月;培美曲塞和卡鉑單獨治療組的這一數據為8.9個月。不過,由于這一批準屬于“加速批準”,因此,能否轉為“完全(常規)批準”取決于后期試驗對臨床效益的驗證。

2018年8月,基于III期、隨機、多中心、雙盲、主動對照試驗KEYNOTE-189的數據(n=616),FDA將K藥聯合培美曲塞和卡鉑一線治療轉移性非鱗狀NSCLC患者的批準轉為“完全批準”。具體來說,KEYNOTE-189共包括616例患者,以2:1的比例被隨機分配到K藥聯合化療組或化療單獨治療組。中位隨訪10.5個月后,K藥聯合化療組,12個月的估計總生存率為69.2%,而化療單獨治療組的這一數據為49.4%。尤其值得一提的是,總生存率的改善不受患者腫瘤PD-L1表達情況的影響。K藥聯合化療組的中位PFS為8.8個月,化療單獨治療組為4.9個月[2]。


圖片來源:NEJM

總結來說,來自KEYNOTE-189的結果表明,在先前未接受治療的、不含EGFR或ALK突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者中,K藥聯合培美曲塞和卡鉑使得總生存期和PSF顯著延長,死亡風險降低了一半。

2018年·聯合化療一線治療鱗狀NSCLC患者

2018年10月,K藥又收獲一線治療轉移性鱗狀NSCLC適應癥。FDA批準K藥聯合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療轉移性鱗狀NSCLC患者,無論患者PD-L1表達情況如何。


圖片來源:NEJM

這一獲批是基于隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照III期試驗KEYNOTE-407的數據。試驗中,559例患者以1:1的比例被隨機分配,中位隨訪7.8個月后,K藥聯合化療組的的中位總生存期為15.9個月,而化療單獨治療組這一數據為11.3個月;兩組的中位PFS分別為6.4個月和4.8個月。總結來說,與化療單獨治療相比,K藥聯合化療顯著改善了總生存期和PFS,使死亡風險降低了36%[3]。

除了一線治療,K藥還可以用于治療腫瘤含有EGFR或ALK突變但對EGFR或ALK抑制劑治療無響應或響應停止的晚期NSCLC患者,以及腫瘤呈PD-L1陽性(TPS≥1%)但對含鉑化療方案無響應或停止響應的NSCLC患者(屬于二線及以上治療)。

得益于先前在NSCLC領域累計的治療優勢,2018年K藥銷售額突破70億美元大關(去年K藥在美國超過60%的銷售來自肺癌),較2017年上漲88%,且首次反超BMS公司的PD-1抗體Opdivo。如果基于《柳葉刀》發布的最新數據,K藥在一線治療NSCLC方面再被批準新的補充生物制劑許可(sBLA)申請,必將繼續刺激其銷售額的增長。

2019年·有望單藥三線治療SCLC患者

最后,需要補充的是,除了NSCLC,今年2月,默沙東公司宣布,FDA已接受了K藥作為單藥三線治療晚期小細胞肺癌(SCLC,占所有肺癌的10%-15%)患者的sBLA申請,并授予了優先審查資格。

這一K藥新適應癥的加速批準申請是基于II期試驗KEYNOTE-158和Ib期試驗KEYNOTE-028的結果。相關數據已于不久前在AACR上被公布。K藥可在近五分之一(19.3%;16/83)的SCLC患者中引起緩解,其中,2例患者完全緩解,14例患者部分緩解。超過一半病情緩解的患者獲得治療益處持續18個月或更久。試驗暫未評估PD-L1表達對K藥治療SCLC的影響。盡管試驗存在局限性(單臂研究等),但研究者們認為,K藥單藥治療可提供持久臨床效應且毒性可控的潛力對這類難治性患者來說是新的希望。

K藥究竟還能多牛?一起期待吧!

相關論文:

[1] Martin Reck et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM(2016).

[2] Leena Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM(2018).

[3]Luis Paz-Ares et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM(2018).

[4] Tony S K Mok et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locallyadvanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised,open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet(2019).

參考資料:

1# 默沙東2018財報:Keytruda反超Opdivo突破$70億,宮頸癌疫苗激增近40%

2# 重磅!Keytruda(K藥)在中國大陸獲批肺癌一線聯合治療!

3# FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Metastatic NSCLC for First-Line Treatment of Patients Whose Tumors Have High PD-L1 Expression (Tumor Proportion Score [TPS] of 50 Percent or More) With No EGFR or ALK Genomic Tumor Aberrations

4# FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) as First-Line Combination Therapy with Pemetrexed and Carboplatin for Patients with Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Irrespective of PD-L1 Expression

5# FDA Approves Expanded Label for Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Combination with Pemetrexed (ALIMTA?) and Platinum Chemotherapy for First-Line Treatment of Patients with Metastatic Nonsquamous NSCLC, with No EGFR or ALK Genomic Tumor Aberrations

6# FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Combination with Carboplatin and Either Paclitaxel or Nab-Paclitaxel for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

7# Pembrolizumab for all PD-L1-positive NSCLC

8# FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA? (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC)

9# Keytruda Benefits Reported at AACR for Advanced Small Cell Lung Cancer

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來源: 醫藥魔方Pro   作者:曼話

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