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國產治癌新藥大爆發:審批加速、藥企迭代、資本兇猛

醫藥 來源:21世紀商業評論 作者:韓璐

2019年2月26日,一個普通的周二,因為一張處方,成為中國醫藥史上特別的一天,尤其對于中國黑色素瘤患者來說,這一天可能是生與死的分界。

當天下午4點,第一批“特瑞普利”單抗注射液(商品名:拓益)運抵北京大學腫瘤醫院藥房,首個國產抗癌藥PD-1單抗產品正式到貨,啟動全國銷售。

為這一天,拓益走了三年多的旅程:2015年12月,獲得國內首個PD-1單抗臨床批件;2018年3月,又成為首個被受理新藥注冊的國產PD-1;次月,藥品注冊申請進入優先評審程序;12月,產品獲批上市,獲批的適應癥是既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤,較之以往,這個速度至少節約了一半時間。

黑色素瘤有“癌中之王”之稱,致病兇險,死亡率又高,是進展最快、預后最不好也最為難治的惡性腫瘤之一,治療耗費甚巨。

出品方君實生物為拓益的定價為7200元/240mg(支),合30元/mg,年治療費用187200元的價格,同樣適應癥的進口產品“帕博利珠”單抗價格為17918元/100mg(支),合179元/mg,年治療費用609212元,前者僅為后者1/3(對比以平均體重60kg計算),為目前同類藥的全球最低價。

若符合北京白求恩公益基金會的贈藥計劃,使用4個周期后可獲4個周期的藥品援助,那么,患者一年用藥負擔約為93600元。對于常年支付著高昂的進口治療費用,或者需以各種灰色手段境外購藥的患者,拓益問世無異于“藥神”降臨。

拓益的獲批開了個好頭,其后國產治癌新藥喜訊連連。

2018年12月,信達生物的PD-1抗體藥物“信迪利單抗注射液”在國內獲批上市,用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療;2019年1月,百濟神州一款在研的布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑Zanubrutinib,獲得美國FDA突破性療法認定,用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤(MCL)患者;2月,復宏漢霖(復星醫藥旗下)研制的國內首個生物類似藥也宣布獲批,主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。

好事頻傳,國藥高光之下,醫藥市場正在形成新的利益格局,“中國藥神”正在崛起。

救命處方

終于能賣國產PD-1了。興奮的不只是患者,還有醫護人員。

拓益的第一張處方比預計早了一天,醫藥同行與媒體們本來翹首以盼,等著見證2月27日一早開具的時刻,但是,北京大學腫瘤醫院副院長、中國臨床腫瘤學會(CSCO)秘書長郭軍沒忍住。郭是中國黑色素瘤領軍人物,業內有個霸氣的稱呼叫“黑老大”,也是拓益注冊臨床研究的牽頭人。

26日,郭軍已離開辦公室準備走出醫院,一聽說藥品運抵藥房,便折回診室,開出了首張拓益處方。對于黑色素瘤患者來說,每一種有可能的治療,都是一根救命稻草。

1972年,達卡巴嗪(Dacarbazine)獲FDA批準用于黑色素瘤的化療,此后數十年,只有早期黑色素瘤可以局部手術治療,其他患者則以化療為主,然而,數據顯示,黑色素瘤化療的有效率僅為10-20%,甚至有些只有6-7%,即便是有效,也僅能控制腫瘤1.7個月,無法提高總生存時間。

12年前,PD-1抑制劑正式進行人體試驗。美國約翰霍普金斯大學腫瘤免疫治療泰斗陳列平教授,參與組織了全球首個PD-1抑制劑針對腫瘤患者的臨床試驗,證明PD-1抑制劑針對惡性黑色素瘤、腎癌和肺癌有效,黑色素瘤的治療才迎來了新的曙光。

君實生物CEO李寧向《21CBR》記者解釋,傳統的化療和靶向治療,狙擊的是腫瘤細胞本身,“我們將化療稱為細胞毒治療,以毒殺癌細胞來達到殺死腫瘤的目的,而PD-1的治療路徑完全不同。”PD-1抗體作用于人的免疫系統,通過激活被腫瘤細胞抑制的T淋巴細胞,使免疫系統正常化。

“這樣能使人體免疫與腫瘤達到一種平衡,有些通過聯合用藥,甚至能徹底消除腫瘤。”李寧說,從治療領域來說,目前尚未有一款抗腫瘤藥能如PD-1這樣廣譜,幾乎所有系統的腫瘤都被證實有一定效果,“以往化療只針對一到兩個器官,PD-1幾乎全身有效,且在有效性和安全性都成效明顯。”

根據君實生物提供的數據,過去接受過不可切除或轉移性黑色素瘤全身系統治療失敗的患者,經過拓益單藥治療后,約 17.3% 病患的腫瘤縮小到一定量并能維持一定時間,疾病控制率(DCR)為57.5%、1年生存率為69.3%,且無論患者經歷過幾線治療,或者黑色素瘤為何種亞型,拓益的疾病控制率都很穩定,其中,就國人高發的黏膜黑色素瘤,拓益與血管生成抑制劑的聯合治療項目,早期臨床數據有效率超過60%。

這些蒼白的數字背后,是一個個生命活下來的希望。

李寧表示,在臨床數據上,相比進口藥,國產PD-1的療效至少已經追平。“從生存的角度來說,經拓益治療后的黑色素瘤患者,其中位總生存期約為24個月,用K藥的中位生存時間不到13個月。從疾病控制率的角度,60%的病人得到了控制,用藥后腫瘤不長或者縮小。”根據K藥的說明書,K藥的中位總生存期為12.1個月,疾病控制率為38.2%。

這樣的數據,激勵君實生物進入幾乎所有中國高發惡性腫瘤的臨床研究,除了現有的適應癥外,針對鼻咽癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肺癌等十多個瘤種的試驗也同時開發,而平均一個瘤種三期臨床試驗成本總和約為2-3億元。從早期臨床數據來看,國產PD-1均有成效,有機會成為廣譜抗癌藥物。

君實生物加足馬力全線鋪開,無疑是想盡快打開市場,對于國內一批創新藥企而言,窗口期才剛到來。

新勢力拐點

2009年,中國迎來第二次醫療改革,IPO市場重新開閘,那年6月,陳海剛從北京協和醫院畢業,加入投資銀行,成為一名醫藥行業分析師,過去10年,其服務了中國第一代醫藥公司或者IPO項目,見證他們收入與利潤的快速成長。

“分析中國醫藥企業的產品線,過去是化學仿制藥的天下,缺乏生物技術公司,沒有IP與原創知識產權。”陳海剛說,過去三四十年,中國醫藥消費市場急速膨脹,形成營商紅利,一批人依靠強大的銷售能力,就可以賺到第一桶金;反觀自主研發創新藥,動輒耗時10年、耗費10億美金的單一新藥研發,未必能上市獲得商業回報,顯然很不劃算,擁有超過7000家醫藥公司的中國,研發一直大而不強。

“即便做藥,很多產品與科學的關聯性不強,企業家也并非醫藥背景,第一代醫藥企業多以銷售為主導。”陳海剛告訴《21CBR》。

2015年,陳海剛離開二級市場,加入杏澤資本,從事醫療健康投資,職業生涯有了新起點,這一年,中國醫藥行業迎來風水嶺。

“2015年前后,中國有了第一批生物技術公司,抗體、CART等初創企業開始大量涌現,相比第一代,這批創新藥企有了明顯的迭代,形成了代際差。”陳海剛明顯感受到,很多研發驅動型的公司冒了出來,產品有明確作用機理,在臨床有真正價值,且創始團隊大多是科學家出身。

浪成于微瀾之間,這股醫藥新勢力崛起,有多重力量的助推。

首先,是人的因素。

生物制藥領域是精英創業,并非有良好市場感覺,理解消費者需求,就能成功的,往往需很長時間的科學訓練。

按成立時間細數國內創新藥企的創始人,清一色華麗的履歷:百濟神州創始人、科學顧問委員會主席王曉東,為美國國家科學院院士、中國科學院外籍院士以及北京生命科學研究所所長。歌禮制藥創始人吳勁梓,創業之前在美國擔任葛蘭素史克HIV藥物發現執行部門副總裁;再鼎醫藥創始人杜瑩,曾是和記黃埔醫藥創建人……

其中,很多人是上世紀80年代第一批留學生,經過海外的學習和工作,閱歷、知識、能力到位,已具備創業的資本和底氣。2017年后,又有一波外企資深高管回流本土創新企業。

2017年3月,王立群加入復星凱特,成為公司CEO,此前在百時美施貴寶、阿斯利康以及葛蘭素史克中國研發中心任職多年;2018年1月,李寧從賽諾菲副總裁的崗位上離職,加入君實生物;4個月后,輝瑞中國國家經理兼輝瑞核心醫療大中華區總裁吳曉濱宣布離職,隨后百濟神州官宣其成為中國區總經理兼總裁;同一時間段,再鼎醫藥公告原阿斯利康中國副總裁、腫瘤業務負責人梁怡加入,成為首席商務官、大中華區總裁。

吳曉濱回憶,2014年第一次接觸百濟神州,覺得這家公司了不起,因為當時感覺在中國做創新藥“是件挺遙遠的事”,直到公司有人離職去了百濟神州,他才重新看待這件事;2017年前后,陸續有六七家本土創新藥企向梁怡拋出橄欖枝,他選擇了再鼎,第一次聽到其名字是2015年負責阿斯利康腫瘤業務時,“當時很巧,再鼎引進的產品管線我也在關注,才了解到這家本土公司。”

同時,專業投資人也開始出現了。

陳海剛坦言,醫藥投資,出資只是一方面,更重要是做對的判斷,如果一開始立項在藥物靶標上選擇錯誤,再多的錢都是徒勞,“互聯網有流量或者運營數據指標,對生物技術公司而言,資本要理解公司所做的事情,所選擇的靶標與相應的作用機理,這都需要時間。”

在美國,蘋果公司與基因泰克(全球第一家生物技術公司)同在1976年創立, IT與生物技術兩個方向的創投幾乎同時起步,在中國,生物技術領域的VC晚了至少十來年,近些年也開始活躍起來。

另外,制度環境發生了劇烈變化。2015年,CFDA(國家食品藥品監督管理總局,現已重新組建NMPA(國家藥品監督管理局))啟動一系列中國醫藥政策改革方案,最核心的兩個舉措:一是開展臨床自查,啟動仿制藥一致性評價工作,對已經批準上市的仿制藥,按與原研藥品質量和療效一致的原則,分期分批進行質量一致性評價,仿制藥需在質量與藥效上達到與原研藥一致的水平;二是提高新藥審批各環節的效率,海外多中心臨床包含足夠多的中國數據,即可直接申報。

這種主動求變,有著深刻的現實壓力,中國人口老齡化加劇,疾病尤其惡性腫瘤發病率與絕對數連年攀升,民眾的健康投入也不斷提升,這要求藥物審評審批制度與時俱進。

舊有《藥品注冊管理辦法》下,對于仿制藥生物等效性試驗的標準不清,申報與審批過程中存在不少漏洞。

一邊是仿制藥質量跟不上,一邊則是新藥上市審批滯后。原本按照CFDA規定,進入中國市場的創新藥品,需提交在中國人身上的實驗數據,本意是確保有效性和安全性,可臨床實驗往往要有1-3年完成,加上評審積壓的時間,以往創新藥品國內上市往往比國外滯后5年以上,自主研發藥物時間更要耗時10年以上。

回國前,李寧曾歷任美國FDA審評員、高級審評員、審評組長、分部主任等職務。他發現,中國新藥審批速度慢,也受制于審評人員匱乏。“美國三億人口,審評人員數千,我們14億人口,技術審評人員只有一百多個人,以至批準一個臨床研究,就要等兩年時間。”

新政落地就像是一種刀鋒上的利益糾錯,旨在讓仿制藥角色回歸,原研藥專利到期價格下降,新藥上市加速,全社會醫療成本能夠降低,按照時任國家食品藥品監督管理總局副局長吳湞當年的說法,“只要臨床需要,公眾有用,來得越早,對公眾越有益。” 2017年,CFDA正式加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH),藥品審批逐步與國際接軌,差距明顯縮小,現在通常一個臨床審批,3個月就可以完成。

2008-2018年,中國一共批了38個1類創新藥,2018年就批了9個,占了近四分之一,這一年,中國批準羅沙司他(roxadustat,商品名為愛瑞卓)上市,這是由琺博進(FibroGen)和阿斯利康帶來的一款“first-in-class”新藥,治療腎性貧血,目前尚未在其他任何國家上市。這是中國第一次超越國外,在全球首次上市新藥。

九死一生

新藥研發,先驅和先烈往往只在一線間。業內盛傳,一家已上市的創新藥企,2013年底賬上僅剩數萬元,連接上門的數撥投資人都無投資意向,一批創始員工熬不下去,選擇離職,只是念及同甘苦的情誼,公司保留了他們持有的原始股份,沒料想,數年后公司IPO,這一批人意外身價翻番。

新藥研究,不只要有技術,還必須有商業模式。

再鼎醫藥于2014年成立,定位研發癌癥、自身免疫和感染性疾病的創新型生物制藥公司,在創立伊始,就建立自主研發和外部引進“雙輪驅動”的模式,隨后又在蘇州建立兩座生產工廠,未來上市藥物將實現本土生產,并建立全國性的商業化團隊。

梁怡坦承,即便再鼎2015年開始研發新藥,以10-15年的周期計算,2030年才可能看到成果,而現在的研發合作模式,是站在巨人肩膀上加速前進,“我們并不是簡單地License-in,將產品引進在中國銷售,而是共同完成在中國的開發并實現商業化。”

2018年12月,再鼎首個商業化產品——則樂(Niraparib)即告上市,這是中國香港首個獲批用于所有鉑敏感復發卵巢癌患者維持治療(無論 BRCA 是否突變)的 PARP 抑制劑,此前該產品已在美國和歐洲獲批。邁出商業化第一步,研發、創新就有了正向現金流作支撐。

PD-1上市的前前后后,臨床費用耗資約15億人民幣,李寧感嘆,一直面臨不確定帶來的焦慮,每個不同時間點都在做關乎企業生死存亡的決策。”此前,李寧在跨國企業管轄過20多個國家的業務,即便有挑戰,也與現在的生死時速截然不同。

好在頂層設計為醫藥研發推了一把力。2018年,國家醫保局決定啟動“4+7”城市帶量采購的試點,通過明確采購量,低價者中標的方式完成藥品采購,這一次可謂從支付端倒逼創新。

簡單說,即在通過一致性評價的仿制藥對應的通用名品種中進行定價、定量招標,試點的11座城市拿出60%~70%的市場份額給中標企業,中標者以量換價,其他只能分享剩余 30%~40%的份額。短期看,藥企銷售利潤勢必會受影響,長期看,仿制藥企估值將迅速遇到天花板,因為一旦某品種通過一致性評價的企業達到3家以上,價格競爭劇烈,仿制藥企只能靠多品種、低成本存活。

政策落地,很快傳導至資本市場。2018年9月,新政座談會一結束,A股、港股市場的醫藥股就一路殺跌,尤其港股市場,14只醫藥股一天蒸發數百億元。

2019年1月3日,中國生物制藥(01177.HK)市值跌至583.69億港幣,而百濟神州(06160.HK),當天市值為625.08億港幣。一家年利潤21億港幣的藥企,居然與一家持續虧損的同行出現市值倒掛。有人將這一天,看作是中國醫藥創新時代的分界線,醫藥巨頭開始重新排位。

巨大的前景下,人才在加速聚集,資本也更踴躍,愿意承擔高風險。

2018年加入百濟神州后,吳曉濱發現,公司內部科學家們對新靶點、科研文章、治療方法的優點缺點等如數家珍。臨床試驗水平,不光速度快、效率高,且是在全球多中心開展,“在很多方面變成我需要去學習的了。”

“在君實生物,‘第一’這個詞聽太多了:第一個獲得PD-1臨床批件、第一個PD-1被批上市……但另一面是缺經驗。”李寧坦言,從公司層面看,每一步都是從0到1,不過,團隊大部分成員均來自國內或者國際創新藥企,經歷過很多“第一”的腫瘤藥誕生,個人經驗可以填補公司經驗的空白。例如,藥品注冊需用國際格式遞交,全中國做過的人可能都寥寥無幾,但公司很多來自外企的員工,包括在FDA工作多年的李寧卻熟悉,知道如何表述臨床研究數據來幫助藥監部門更好地理解,這樣能少走不少彎路。

梁怡加入再鼎后,首先就建立起了大陸、香港和澳門的商業化團隊,尤其在香港,團隊籌建速度驚人,2個月里組建起20人的商業化團隊,此前這家公司只有研發部門,銷售團隊的到位推動了產品的上市,其管理體系與成熟的跨國企業一脈相承,“4+7試點后,最大的感受是招人容易了,大家開始感受到,在不遠的將來,本土創新藥企將崛起成為行業的一股新勢力。”

資本也增勢迅猛。根據動脈網數據庫的統計,2017年,全球醫療健康領域融資規模達1571億人民幣,同比增57%。2017年年底,港股上市制度作出重大調整,“允許無收入生物科技企業在香港上市,預期最低市值須達15億港元”,為新藥研發企業的公開募集開了口子。

陳海剛明顯感受到了市場的升溫,由于恰好碰上行業的快速上升期,所持有項目的估值,相比四年前有明顯上漲,基金賬面回報水漲船高。

他甚至因為高估值放棄部分項目,“研發要符合客觀規律,資本現在給到一個很高的估值,下次多長時間做出一個什么樣的臨床結果,這個很難人為改變的,容易透支未來……2018年下半年由于項目估值原因,我們放慢了投資的速率,錯過了一些項目。”

直道聚焦

相比PD-1,CAR-T療法顯得命運多舛。

2016年“魏則西事件”爆發,其中,被證明無效的CIK療法,令細胞免疫治療備受懷疑,也使得臨床療效不俗的CAR-T技術蒙冤,其后,Juno旗下CAR-T產品 JCAR015又遭放棄。幸而2017年,FDA批準兩款CAR-T產品,分別是諾華的Kymriah和Kite/Gilead的Yescarta,才為新療法正名。

3月初接受《21CBR》記者采訪前,王立群正與管理團隊討論“兩會”,他希望能有代表為細胞治療的監管政策建言。

就在2月末,國家衛生健康委員會起草了《生物醫學新技術臨床應用管理條例(征求意見稿)》,后在官網刊發了《關于政協十三屆全國委員會第一次會議第4443號(醫療體育類434號)提案答復的函》,其中談及,體細胞治療腫瘤等難治性疾病展現出良好的應用前景,“衛建委將全力支持細胞治療產品申報藥物注冊,組織開展細胞治療技術臨床研究機構申報、遴選、備案。”

復星凱特正加速CAR-T商業化進程,在王立群看來,衛健委推出管理辦法的目的在于,規范生物醫學新技術的臨床研究,保障醫療質量安全,加速領先科技的臨床轉化應用,可征求意見稿中未對“生物醫學新技術”進行明確界定和區分,尤其未對體細胞技術進行分類管理。

他解釋說,細胞治療有高危和低危之別,CAR-T細胞治療作為高危產品,必須按藥品進行申報和監管,如對細胞治療產品以雙軌制進行監管,可能導致行業質量標準以及臨床研究規范的混淆,影響行業規范化發展。對于患者而言,只有在嚴格監管下的CAR-T產品,才能保障其安全和利益。

“此前CAR-T企業已形成共識,有幾十個IND申報且有十幾個經過CDE(國家食品藥品監督管理局藥品審評中心)審評而獲批臨床試驗。CDE采用寬進嚴出的邏輯,以開放的態度允許更多細胞治療產品,通過嚴謹的臨床實驗來驗證能否擁有上市許可。”王立群認為,雙軌制存在會讓人擔心,如果衛健委的標準比藥審中心低,會動搖以高投資、高質量開發細胞治療產品企業的決心,CDE剛形成的藥監管理就形同虛設,好的細胞治療便不能像其它藥物一樣廣泛應用于臨床,造福患者,與ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)要求和國際接軌相偏離。

另一位CAR-T從業人員表達同樣的擔憂:“按照現在的準入機制,不少CAR-T產品在兩三年內就有可能上市,著急放口子,弊大于利。”

相比王立群的準入擔憂,李寧密切關注著合理用藥問題。

進口藥貴、療效好,是中國患者的普遍認知。要完成國產替代,價格便宜不夠,更要樹立療效威望,臨床用藥的有效率是硬指標。真正做到對癥下藥,就包括醫生能否識別出滿足使用條件的患者?真正能夠獲益的患者能否正確使用藥物?

目前,君實生物的銷售團隊大概140人左右,李寧要求很簡單,就是去教育醫生,讓他們了解藥物風險、效果以及適用的患者條件,“我希望使用拓益的患者都能夠100%獲益,嚴格的篩選方式會在短期內影響銷售額,實際上建立了長期的品牌效應。”

李寧告訴記者,在君實生物的銷售部門,KPI考核重心是比療效,“我們會追蹤進行學術推廣的醫院,以及醫生為病人開出處方以后的有效率,同一種藥,如果A銷售有效率達到50%,B銷售只有20%,就是對癥與否的差別了。”

李寧向《21CBR》記者展示了內部使用的培訓資料 “藍寶書”和“紅寶書”,專門介紹腫瘤免疫治療的基本原理、不同藥物的治療方法,臨床表現等,“腫瘤免疫藥是一個新鮮事物,與以前的有著十幾年使用過程的靶向藥和化療藥不一樣,用藥時間短,即使在國外用藥經驗也很缺乏,行業有責任對醫生、病人進行教育,第一它不是神藥、第二要正確使用,前景很廣,要走的路很長。”對于商業化的進程,李寧表現得非常謹慎。

王立群和李寧的擔憂,揭示了新藥研發系統性的挑戰,“彎道超車”一詞在中國各行業非常流行,在問到創新藥企能否實現時,幾乎所有人的回答都是——“未來可期,但要奮起直追。”

李寧認為,在純生物醫藥、基礎研究方面,歐美藥企更為領先,“好比土壤要肥沃很多,那么生長、開花、結果相對要容易,我們創新本身有不少基礎層面的欠缺。”

此外,很多基礎研究和標準建立,中國還在補課之中。“我們技術審評能力以及審評人員素質提升很快,但是也不能不看到差距。”李寧以PD-1舉例,拓益在中國批準上市只比K藥、O藥晚3-6個月,看上去不是很長,其實后兩者的臨床研究做了非常多,中國才剛剛開始,“其中就有重復研究的問題,如果某一項資料已經變成標準資料,后來者就沒有做臨床研究的必要性,這種數據標準目前還是空白。”

梁怡認為,中國醫藥行業的發展軌跡,可能是“沒有時間表的三步走”:第一步,做好仿制藥,第二步,在仿制藥基礎上做創新,第三步,以創新藥占主導,期間,比拼的是耐心和專注,比的是守住對的事,且能堅持做下去,能力與組織結構的匹配決定了發展速度,“現在正是小江小河匯成河流的時候,應該集中朝著一個趨勢去,千萬不要在這個過程中,隨意停留、轉向,這條路走得越直,目標越清晰越好。”

“永遠要保持學習的心態,各方面能力齊備后,自然而然很多創新才會爆發。”梁怡直言,商業浪潮之下,誘惑不少,比如開發市場前景良好的普藥產品,“我們的原則就是做創新特藥,是立身之本也是篩選產品的標準。”

君實生物即將享受堅守帶來的紅利。

“PD-1的市場規模足夠大,可以容納足夠多的產品。如果產品有自己的特性,有合適的治療和聯合治療,那么相對過千萬的新發、存量病人,會有很大的空間。”李寧認為,一旦更多國產PD-1上市,有更好的性價比,將可能在癌癥治療領域與進口藥形成7:3甚至8:2的格局,“國產藥品占據主導完全有可能,前提是確保安全性和有效性。

吳曉濱說,藥物研發整體上風險蠻大,“中國目前研發形勢大好,好像還沒聽過失敗或者很少有失敗的例子,隨著我們國家新藥研發的不斷推進,早晚有一天會面臨這樣的情況,那時候,我們企業家、投資人們又是否做好了心理準備?

來源:21世紀商業評論   作者:韓璐

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